[摘要] 熱熔壓敏膠(hot melt pressure sensitive adhesive,HMPSA)用作貼劑基質(zhì)能改善傳統(tǒng)橡膠膏載藥量低、皮膚刺激性強(qiáng)、黏附性差等問題,但中藥貼劑中往往含有揮發(fā)油成分,會對熱熔壓敏膠的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生較大破壞作用。為提高熱熔壓敏膠 與中藥揮發(fā)油的相容性,擬通過物理改性方式,采用二壬基環(huán)己烷-1,2-二羧酸酯、聚丙烯蠟和液體橡膠的混合物(DPL)制備一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性熱熔壓敏膠。以肉桂揮發(fā)油為模型藥物,通過黏度、軟化點(diǎn)和內(nèi)聚力等評價(jià)指標(biāo)篩選投藥量。通過黏附性、紅外(FI-IR)、差示熱掃描(DSC) 、流變、掃描電鏡(SEM)、含藥量、體外透皮評價(jià)熱熔壓敏膠與肉桂揮發(fā)油的相容性及其透皮能力。結(jié)果表明5%肉桂揮發(fā)油開始出現(xiàn)對熱熔壓敏膠結(jié)構(gòu)的破壞作用,黏附性結(jié)果表明改性HMPSA的初黏力和持黏力無明顯改變,180°剝離強(qiáng)度略微下降,黏附性良好。FI-IR表明DPL與HMPSA骨架材料形成n-π共軛體系,DSC表明玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度無明顯變化,說明DPL和HMPSA相容性較好。SEM表明肉桂揮發(fā)油對DPL-HMPSA無明顯結(jié)構(gòu)破壞作用,流變性評價(jià)表明DPL-HMPSA的儲能模量、損耗因子比HMPSA高,內(nèi)聚力更強(qiáng),說明其穩(wěn)定性更好。負(fù)載5%肉桂揮發(fā)油后,DPL-HMPSA含藥量比 HMPSA高1.14倍,3個月后含藥量下降率比HMPSA低16%。DPL-HMPSA經(jīng)皮滲透速率為 HMPSA 的 2. 25 倍,滲透性能明顯提高。綜上所述,DPL-HMPSA 有助于提高中藥揮發(fā)油共混的穩(wěn)定性,為 HMPSA 作為中 藥復(fù)方貼劑的應(yīng)用提供基礎(chǔ)。
[關(guān)鍵詞] HMPSA; 貼膏劑; 物理改性; 中藥揮發(fā)油; 穩(wěn)定性; 體外透皮
[通信作者] ? 郭騰,講師,主要從事中藥新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究,Tel:(021)51323146,E-mail: guoteng7373@ 163. com; ? 馮年平,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事中藥新型給藥系統(tǒng)研究,Tel:(021)51322198,E-mail: npfeng@hotmail.com
[作者簡介] ? 殷碩，碩士研究生，E-mail: myinshou012@163.com
中藥貼膏劑是中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的重要組成部分,但以天然橡膠作為基質(zhì)的貼膏劑存在透氣性差, 載藥量小,易引發(fā)皮膚過敏和刺激反應(yīng),制備過程易造成環(huán)境污染等問題。近年來, 基于聚苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物(styrene-isoprene-styreneblockco-polymer,SIS) 的熱熔壓敏膠(hotmelt pressure sensi-tive adhesive,HMPSA) 因其優(yōu)良的黏附性、便捷性和環(huán)境友好性在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中受到了廣泛的關(guān)注[1-4] 。中藥貼膏劑中往往含有大量中藥揮發(fā)油成分,能進(jìn)一步促進(jìn)其他藥物的透皮吸收,在中藥貼膏劑的治療過程中產(chǎn)生特有的協(xié)同作用[5-8] 。但課題組前期研究發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油會明顯破壞以SIS為骨架的熱熔壓敏膠的結(jié)構(gòu),對其穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響,進(jìn)而影響負(fù)載藥物的含量及體外透皮速率。因此提高熱熔壓敏膠負(fù)載中藥揮發(fā)油后的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,對于擴(kuò)大熱熔壓敏膠在中藥復(fù)方貼膏劑中的應(yīng)用尤為重要。
為進(jìn)一步提高熱熔壓敏膠與中藥揮發(fā)油成分的相容性,需要通過物理或化學(xué)方法對 SIS 彈性體進(jìn)行改性來增強(qiáng)壓敏膠的空間結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。相比于化學(xué)改性,物理改性制備時無需使用有機(jī)溶劑、工藝簡單成本低, 更適合工業(yè)化生產(chǎn)。本實(shí)驗(yàn)擬在原有HMPSA基礎(chǔ)上,采用物理共混技術(shù),在熱熔壓敏膠中添加二壬基環(huán)己烷-1,2-二羧酸酯(di-isononyl-cy-clohexane-1,2-dicarboxylate,DINCH)、聚丙烯蠟(pol-ypropylenewax,PP蠟)和液體橡膠(liquid rubber,LR) 的混合物( DPL) ,制備改性熱熔壓敏膠,以期為物理共混改性技術(shù)應(yīng)用于含中藥揮發(fā)油成分的熱熔 壓敏膠基質(zhì)貼膏劑的開發(fā)提供參考。
1 材 料
1. 1 儀 器
DHC-6TD干加熱透皮擴(kuò)散儀( 美國 LOGAN公司) ; DSC-800自動取樣控制器 ( 美國 LOGAN公司);1260infinity高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);DV-Ⅱpro數(shù)顯黏度計(jì)(美國博勒飛公司);SD-06067 溫控涂布機(jī)( 漢高中國投資有限公司) ; SD-06067 自動軟化點(diǎn)實(shí)驗(yàn)儀( 上海地學(xué)儀器研究所);EUROSTAR2.0數(shù)顯頂置式攪拌器( 西安莫吉娜儀器制造有限公司);BSA423S-CW電子天平(北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司);PL2002電子天平(上海梅特勒-托利多儀器有限公司) ;萬能拉力機(jī) 5960( 美國英斯特朗公司) ;NWXOS470 型紅外光譜分析儀( 美國熱電公司) ; TA Q100 型差示掃描量熱儀(美國TA公司);TM3030型掃描電子顯微鏡(日本日立公司),DHR-2旋轉(zhuǎn)流變儀(美國TA公司)。
1. 2 材 料
HMPSA( PS-8067,漢高中國投資有限公司);CH(Hexamoll DINCH,法國巴斯夫股份公司);蠟(9003-07-0,青島賽諾化工有限公司);液體橡膠 ( LIR-3000000, 上海阜潤塑化科技有限公司) ;肉桂醛( 6203-18-5, 上海阿拉丁公司) ; 肉桂揮發(fā)油( TB190722,西安天本生物工程有限公司) ;其他試劑均為分析純,購于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。
1.3 動物
SD大鼠,清潔級,雄性,體質(zhì)量(200±20)g;上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供,許可證號SCXK(滬)2017-0005。
2 方法和結(jié)果
2.1 肉桂醛分析方法的建立
2.1.1 色譜條件Platisil ODS色譜柱（4.6mm X 250mm,5μm);檢測波長280nm;柱溫35℃;流動相乙腈-0.1%磷酸(40∶60),等度洗脫;流速 1.0mL·min-1;進(jìn)樣量10μL。
2.1.2 對照品溶液制備精密稱取肉桂醛對照品1.00 mg,加入1.00mL甲醇溶解,搖勻,稀釋配制成質(zhì)量濃度為5.0、50.0、200.0μg·mL-1的低、中、高濃度的對照品溶液,作為質(zhì)控對照品溶液。
2.1.3 供試品溶液的制備取2.5cm肉桂揮發(fā)油HMPSA貼片,置50mL量瓶中,加入乙酸乙酯5.0 mL,渦旋至壓敏膠溶解, 超聲10min,加入甲醇20mL, 超聲15min,靜置5min后離心取上清液作為供試品溶液。
2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線分別精密吸取1.00mg·mL-1肉桂醛對照品溶液適量,稀釋成0.12、1.02、10.03、20.01、200.00μg·mL-1系列濃度對照品溶液,HPLC檢測分析,建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。肉桂醛的線性方程為A=116.42C-110.26,R2=0.9999。
2.1.5 加樣回收率按2.1.2項(xiàng)下制備質(zhì)控對照品溶液,將對照品溶液分別加入已知藥物濃度的供試品溶液中,HPLC檢測,計(jì)算加樣回收率,重復(fù)3次。加樣回收率在98.21% ~ 101.1%, 符合檢測要求。
2.1.6 精密度以低、中、高濃度的質(zhì)控對照品溶液同日連續(xù)測定6次,計(jì)算日內(nèi)精密度。精密度RSD為2.1%,符合檢測要求。
2. 2 投藥量的篩選
在規(guī)定質(zhì)量的熱熔壓敏膠基質(zhì)中加入2.5%、5%、7.5%和10%肉桂揮發(fā)油(cinnamon volatile oil,CVO),按照ASTMD3236-88《熱熔膠和涂層黏度測定標(biāo)準(zhǔn)方法》、GB/T 4507-2014《瀝青軟化點(diǎn)測定法》(環(huán)球法)進(jìn)行熔融黏度和軟化點(diǎn)測試,在36℃條件下,按照GB/T 4851-2014《膠粘帶持粘性試驗(yàn)方法》測定其內(nèi)聚力,考察加入揮發(fā)油后HMPSA黏度、軟化點(diǎn)和內(nèi)聚力的變化,篩選出揮發(fā)油破壞熱熔壓敏膠結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的適合比例。
2.3 改性壓敏膠的制備和評價(jià)
2.3.1 改性熱熔壓敏膠的制備向反應(yīng)釜內(nèi)加入HMPSA 184.00g加熱至160℃并保溫,至 HMPSA熔化熔融狀態(tài),隨后加入DINCH、PPMA和LIR各熔壓敏膠( DPL-HMPSA)。
2.3.2 含藥貼膏劑的制備稱取熱熔壓敏膠HMPSA、DPL-HMPSA各40.00g,將膠加熱至膠熔融后,加入一定量的肉桂揮發(fā)油,攪拌至均勻,涂布在背襯 PET 膜上,覆蓋離型膜,用涂布機(jī)經(jīng)輥壓作用制備成厚度(100±5)μm的貼片。
2.3.3 黏附性按照GB/T 2792-1998《壓敏膠粘帶180°剝離強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)方法》、GB/T 3112-2014《膠粘帶初粘性試驗(yàn)方法環(huán)形法》對改性熱熔壓敏膠的初黏力和180°剝離強(qiáng)度進(jìn)行評價(jià)。在36℃條件下, 按照 2020年版《中國藥典》中黏附性測定方法測定持黏力,并與未改性HMPSA進(jìn)行比較。
2.4 差示掃描量熱
使用差示掃描量熱法(differential scanning ca-borimetry,DSC)對HMPSA和DPL-HMPSA的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度(Tg) 進(jìn)行研究。取9.5mg DPL-HMP-SA和HMPSA樣品至于密封的鋁盤中，放入DSC設(shè)備的烘箱中，樣品在氮?dú)鈿夥眨髁?0 mL·min-1）下進(jìn)行-70 ~ 150℃的條件升溫,加熱速率為10℃·min-1。恒溫10min后,以10℃·min-1的冷卻速率將樣品冷卻到-70℃,去除熱歷史。最后,以10℃·min-1的加熱速率對樣品二次升溫,升溫至 150℃,得到了其Tg[9]。
2.5 紅外光譜
取制備的DPL-HMPSA和HMPSA進(jìn)行紅外光譜(fourier transform infrared spectrum,FT-IR)研究。將熱熔涂布機(jī)的熱臺加熱至150℃,將制備的DPL-HMPSA和HMPSA 置于熱臺上,壓制成厚度不超80μm的薄膜,置于紅外光譜分析儀中記錄共混物的FTIR光譜,分辨率為4cm-1,掃描范圍4000 ~ 650cm-1,掃描次數(shù)32次[10-11]。
2.6 穩(wěn)定性
取含5%肉桂揮發(fā)油DPL-HMPSA和HMPSA貼片,按2.1項(xiàng)下方法測試貼片中肉桂醛含量,并在3個月后取同批貼片重新測試貼膏劑中藥物含量, 比較其穩(wěn)定性。另取DPL-HMPSA和HMPSA含藥貼片,在36℃條件下,取供試品3片,分別將供試品平行于板的縱向黏貼在緊挨著的試驗(yàn)板和加載板的中部,用壓輥在供試品上來回滾壓3次,供試品在板上黏貼后,在室溫放置20 min,固定于試驗(yàn)架,記錄測試起始位置,比較其位移大小以評價(jià)持黏力。
2.7 掃描電鏡
分別取空白和含5%肉桂揮發(fā)油的DPL-HMP-SA和HMPSA貼片,分別在液氮中冷凍4h淬斷,干燥噴金處理,室溫條件下使用掃描電鏡(scanning electron microscope,SEM)觀察斷面形貌,加速電壓10 ~ 15 kV[12] 。
2.8 流變學(xué)
空白和含5%肉桂揮發(fā)油DPL-HMPSA和HMP-SA的流變學(xué)在DHR-2流變儀中采用溫度掃描實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究。選擇間隙為2mm,采用直徑為20mm的不銹鋼平行板。溫度掃描條件為-10 ~ 130℃,頻率為10Hz,加熱速率為5℃·min-1,應(yīng)變10%[13-14]。
2.9 體外透皮
大鼠以戊巴比妥麻醉處死后,剝離腹部皮膚,去除皮下脂肪并仔細(xì)檢查皮膚完整性。采用改良立式Franz透皮擴(kuò)散池(有效給藥面積約為1.76cm2,接收池體積約為12mL),將處理好的皮膚固定在供給池與接收池相接處,角質(zhì)層朝向供給池,真皮層與接收池相接。接收池內(nèi)注入20%乙醇-20%PEG400-PBS緩沖液(pH 7.4)作為接收液,排凈氣泡,將含5%的肉桂揮發(fā)油的DPL-HMPSA和HMPSA貼膏劑(2.5cm × 2.5cm)分別置于供給池敷貼在皮膚上,(32±1)℃恒溫水浴,攪拌速度為500r·min-1。分別在實(shí)驗(yàn)開始的1、2、4、6、8、10、12、24h 取樣1mL,同時補(bǔ)充等體積同溫空白接收液。樣品用0.45μm微孔濾膜濾過,按2.1項(xiàng)下方法進(jìn)行測定,每組平行3次,取平均值,計(jì)算貼膏劑中單位累積透皮率(Rn)。以藥物的累積透皮滲透百分率Rn為縱坐標(biāo),透皮時間t為橫坐標(biāo),得到熱熔壓敏膠的累積透皮百分率-時間曲線Rn-t圖。以Qn對時間t作圖,得藥物的累積透皮滲透量對時間的滲透曲線Qn-t圖,分別對滲透曲線中的直線部分進(jìn)行線性回歸,求得直線部分的斜率d Q n /d t, 即穩(wěn)態(tài)滲透速率 Js
其中Cn為t時間質(zhì)量濃度的測量值(μg·L-1),Ci為t時間以前質(zhì)量濃度的測量值(μg·L-1) ,V 為接收液的總體積(12 mL),Vi為每次取樣的體積(1 mL),A為擴(kuò)散池面積(1.76 cm2),Q0 為對應(yīng)藥物在貼膏劑中單位面積的量。
3 結(jié)果
3.1 投藥量的篩選
熔融黏度系指是在給定條件下加熱熔化或融解狀態(tài)的黏度,流動性越好,熱熔壓敏膠的涂布越方便,黏度過高則流動性差不易涂布。軟化點(diǎn)能衡量熱熔壓敏膠的熔化難易程度,熱熔壓敏膠的軟化點(diǎn)越低,相應(yīng)的使用溫度也越低,能更好地避免或減少其中熱不穩(wěn)定的活性成分的分解及揮發(fā)成分的損失。剪切黏附試驗(yàn)揭示了基質(zhì)的內(nèi)聚力及其對切向應(yīng)力的抵抗能力,剪切持黏力越大,內(nèi)聚力越大,穩(wěn)定性越好[17-18]。加藥后對熔融黏度、軟化點(diǎn)和剪切持黏力的考察見表1。隨著揮發(fā)油用量的增加,HMPSA的熔融黏度、軟化點(diǎn)和剪切持黏力不斷降低。推測揮發(fā)油可能增加SIS分子間距,加快與增黏樹脂的相容性,具有類似增塑劑的作用。揮發(fā)油用量達(dá)到7.5%以上時,持黏力下降嚴(yán)重,說明內(nèi)聚力下降過大,穩(wěn)定性嚴(yán)重降低,而5%的揮發(fā)油處于對熱熔膠基質(zhì)產(chǎn)生一定破壞的臨界點(diǎn)濃度,同時能滿足熱熔膠基質(zhì)涂布時的流動性要求,故選擇5%的投藥量進(jìn)一步研究中藥揮發(fā)油成分與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性 熱熔壓敏膠的相容性。
3.2 改性前后 HMPSA 性能研究
3.2.1 黏附性研究壓敏膠膠體的性能主要由初黏力持黏力和剝離強(qiáng)度這三大力學(xué)性能來表征。180°剝離強(qiáng)度主要由2個相互制約的因素所決定:一是壓敏膠在基質(zhì)表面的延展性和潤濕性, 二是壓敏膠移除時對外力的抵抗力和緩沖力[17]。壓敏膠的初黏是指在低頻下(0.01 ~ 1 Hz) 發(fā)生的膠體浸潤界面的過程,膠體鏈段的活動能力越好,膠體的柔軟性越好,膠體的黏合性能就越好[19]。通過黏附性評價(jià)DPL作用,見表2。DPL-HMPSA和HMP- SA 的初黏力和持黏力相等,但180°剝離強(qiáng)度DPL-HMPSA小于HMPSA,說明DPL-HMPSA在保證初黏力和持黏力不變的條件下,降低了180°剝離強(qiáng)度,減輕了貼膏劑剝離時的疼痛感,增強(qiáng)患者使用的順應(yīng)性。
3.2.2 DSC玻璃化轉(zhuǎn)變是與分子運(yùn)動有關(guān)的現(xiàn)象,分子的幾何形狀、柔順性和分子間的相互作用力都會影響聚合物的Tg,而其中分子鏈的運(yùn)動是其中最主要的決定因素。測定共混物的Tg可以用來評價(jià)共混物的相容性,目前,DSC是測定Tg最為方便合適的方法[20]。本課題通過DSC研究DPL和SIS彈性體相容性,見圖1。結(jié)果表明改性壓敏膠和未改性壓敏膠的Tg相差不超過0.01℃,沒有明顯差異,說明用DPL和SIS彈性體相容性好,適合在熱熔壓敏膠中應(yīng)用。
3.2.3 FT-IR FT-IR光譜可以通過氫鍵或偶極-偶極相互作用提供極性和非極性基團(tuán)的非共價(jià)相互作用的信息[10]。本課題通過FI-IR研究DPL和SIS彈性體相互作用規(guī)律,見圖2。圖2顯示了HMPSA及DPL-HMPSA的C=C單元和C=O單元的特征吸收信號,DPL中SINCHD的C=O基團(tuán)提供了1717cm-1的吸收峰,HMPSA在1664、1644cm-1處的吸收峰分別是SIS中1,4和1,3異戊二烯的C=C伸縮振動引起的[21]。加入DPL之后,2處吸收峰向1700cm-1處移動,是由于DPL中羰基的電子與SIS中的C=Cπ電子形成了n-π絡(luò)合物。n-π絡(luò)合物的形成,提高了SIS 骨架結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,可增強(qiáng)HMPSA 穩(wěn)定性[22] 。
3.3 流變性評價(jià)
動態(tài)力學(xué)分析(DMA)是表征材料(通常是聚合物)在不同條件下表現(xiàn)出顯著的黏彈性變化的標(biāo)準(zhǔn)方法,在黏彈性材料的性能表征中得到了廣泛的應(yīng)用[23-24]。本課題通過流變學(xué)研究DPL加入后HMP-SA流變學(xué)變化,見圖3。從圖3A看出,使用DPL作為增塑劑后,在20 ~ 70℃ 階段,SP-HMPSA較HMP-SA更高。壓敏膠的類固體行為歸因于儲能模量,儲能模量(storage modulus,G′)又稱彈性模量,是反映材料抵抗彈性變形能力的指標(biāo),可表征基質(zhì)的內(nèi)聚力[25-27] ,同一溫度下,儲能模量越大,內(nèi)聚力越高。結(jié)果說明DPL和SIS相容性良好,加入后HMPSA內(nèi)聚力更高,穩(wěn)定性更好。內(nèi)分子鏈段運(yùn)動的狀態(tài)既是產(chǎn)生內(nèi)摩擦的原因又是黏彈性材料宏觀力學(xué)形態(tài)的微觀表現(xiàn),內(nèi)摩擦的大小直接反應(yīng)在損耗因子(tan δ)上。圖3B表明, 當(dāng)溫度超過70℃以后,HMPSA的tan δ逐漸升高,且同一溫度條件下DPL-HMPSA-CVO>DPL-HMPSA>HMPSA-CVO>HMPSA。說明DPL改性的熱熔壓敏膠的內(nèi)部形成了穩(wěn)定的空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),相對分子質(zhì)量鏈內(nèi)部結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定,能產(chǎn)生更大的內(nèi)摩擦。加藥后DPL-HMPSA的損耗因子變化較HMPSA小,推測原因是DPL-HMPSA內(nèi)聚力更大,穩(wěn)定性更強(qiáng),對肉桂揮發(fā)油的耐受性較HMPSA更好,說明DPL改性的HMPSA比未改性的HMPSA更適合作為貼劑基質(zhì)應(yīng)用。
3.4 穩(wěn)定性研究
通過形態(tài)結(jié)構(gòu)變化、含藥量變化和持黏力變化3個方面比較HMPSA與肉桂揮發(fā)油的相容性。為進(jìn)一步研究HMPSA的結(jié)構(gòu)變化,本課題對HMPSA和DPL-HMPSA進(jìn)行了掃描電鏡觀察,見 圖4。HMPSA和DPL-HMPSA共混物微觀結(jié)構(gòu)都呈現(xiàn)典型的兩相狀結(jié)構(gòu),HMPSA兩相交錯,呈褶皺狀,DPL呈以顆粒狀形態(tài)分散于基體。在加入肉桂揮發(fā)油之后,HMPSA和DPL-HMPSA中出現(xiàn)大塊顆粒狀物質(zhì),可能是肉桂揮發(fā)油與熱熔壓敏膠形成顆粒狀物質(zhì)均勻分散于基質(zhì)中。在 HMPSA中肉桂揮發(fā)油顆粒較大,且完全露出,而在DPL-HMPSA中肉桂揮發(fā)油被包裹在熱熔壓敏膠中,說明DPL可增加SIS流動性,使其更好的包裹揮發(fā)油形成的顆粒狀物質(zhì),具有更好的相容性。DPL-HMPSA型熱熔壓敏膠較SIS型熱熔壓敏膠更穩(wěn)定。本課題通過含藥量和持黏力評價(jià)揮發(fā)油在HMPSA中穩(wěn)定性,見表3。DPL-HMPSA中肉桂醛的含藥量比HMPSA更高,證明DPL 改性可增加HMPSA和肉桂揮發(fā)油的相容性,提高載藥量。3個月后的含藥量兩者均下降,但DPL-HMPSA中肉桂揮發(fā)油濃度下降比HMPSA中小,這與SEM的結(jié)果相一致,說明DPL-HMPSA通過對肉桂揮發(fā)油的包裹,增強(qiáng)了藥物的含量,并減少揮發(fā)油成分的損失,使得肉桂揮發(fā)油在 DPL-HMP-SA中更穩(wěn)定。加藥后HMPSA和DPL-HMPSA的持黏力在30min的位移均小于2.5 mm,說明2種HMPSA的持黏力符合使用要求。
3.5 DPL-HMPSA 與 HMPSA 透皮性能比較
根據(jù)中藥浸膏中代表性有效成分的體外透皮行為選擇和優(yōu)化壓敏膠基質(zhì),可作為設(shè)計(jì)、制備和評價(jià)中藥壓敏膠貼片重要的參考依據(jù)和手段[28]。以CVO中有效成分肉桂醛為指標(biāo)成分測定負(fù)載5%CVO的DPL-HMPSA與HMPSA中藥物的體外累積透皮曲線和體外透皮速率,見圖5。HMPSA中肉桂醛的24h累積透皮率為31.81%,DPL-HMPSA中肉桂醛的24h累積透皮率為 39.98%,HMPSA中肉桂醛的Js為3.99μg·cm-2·h-1,DPL-HMPSA中肉桂醛的Js為9.70μg·cm-2·h-1。與HMPSA相比,DPL-HMPSA負(fù)載揮發(fā)油的透皮滲透速率更快,累積透皮滲透率更高。DPL-HMPSA比HMPSA更適合于肉桂揮發(fā)油的透皮釋放,推測原因是DPL-HMPSA具有更高的含藥量,導(dǎo)致藥物滲透速率高。另外DPL本身極性較高,能進(jìn)一步增加HMPSA親水性,有助于藥物的釋放及體外滲透。
4 討 論
壓敏膠基質(zhì)用于中藥貼膏劑具有多種功能,不僅可以作為藥物的載體,還可以調(diào)整比例用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)黏附在皮膚上,實(shí)現(xiàn)藥物的局部或全身傳遞,被認(rèn)為是在制造貼膏劑中的最關(guān)鍵的部分之一[29]。以苯乙烯-二苯-苯乙烯(SIS)為基礎(chǔ)的HMPSA已經(jīng)在中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中廣泛應(yīng)用[30],能夠克服傳統(tǒng)橡膠膏劑的缺陷,目前已有上市產(chǎn)品天和追風(fēng)膏應(yīng)用SIS型HMPSA作為基質(zhì)。但是中藥復(fù)方貼膏劑中往往含有大量活血化瘀、祛風(fēng)除濕的中藥,如肉桂、丁香、川芎等,均含有大量揮發(fā)油成分[31]。但揮發(fā)油對HMPSA的穩(wěn)定性可產(chǎn)生不利影響,前期研究發(fā)現(xiàn),揮發(fā)油對熱熔壓敏膠具有一定破壞性作用,導(dǎo)致內(nèi)聚力嚴(yán)重下降,失去壓敏性而無法使用,制約了其在中藥貼膏劑中的應(yīng)用。DINCH作為一種鄰苯二甲酸酯增塑劑的替代品,具有較高的可生化性和較低的環(huán)境持久性,可增加分子鏈的移動性,降低聚合物分子鏈的結(jié)晶性,提高聚合物穩(wěn)定性[10]。PP蠟具有高硬度、高結(jié)晶度、高韌性、潤滑性、耐濕性和耐油脂性以及熔融黏度選擇范圍寬等優(yōu)良性能,常作為塑料添加劑、熱熔膠添加劑、石蠟改性劑、橡膠加工助劑等使用,能有效消除熱熔膠的壓敏黏性,降低熔融黏度,改善流動性能[32] 。液體橡膠不僅能賦予橡膠結(jié)構(gòu)良好的加工性能,而且在加工過程中,可以與天然橡膠、順丁橡膠等非極性橡膠產(chǎn)生共交聯(lián),成為硫化網(wǎng)絡(luò)中的一部分,提高其穩(wěn)定性[33]。組合材料 DPL 不僅能夠改善熱熔壓敏膠的穩(wěn)定性、同時其本身極性較高,能改善 HMPSA 的釋藥能力。因此本課題通過物理共混改性方法制備的改性HMPSA,不僅能提高熱熔壓敏膠對揮發(fā)油的穩(wěn)定性,同時可提高其透皮性能,是一種適合中藥揮發(fā)油使用的貼膏劑基質(zhì)。
熱熔壓敏膠是以熱塑性高分子材料為骨架制備的混合物,分析其內(nèi)部分子鏈運(yùn)動行為對于解釋熱熔壓敏膠的穩(wěn)定性有重要意義。本課題通過 DSC、流變學(xué)、紅外等分析物理共混改性后熱熔膠材料的分子鏈運(yùn)動情況,發(fā)現(xiàn)DPL能通過降低SIS分子鏈的運(yùn)動提高熱熔壓敏膠內(nèi)聚力,從而增加熱熔壓敏膠對中藥揮發(fā)油的穩(wěn)定性,并改善其對藥物的體外透皮性能,對于擴(kuò)大熱熔壓敏膠在中藥貼膏劑中的應(yīng)用有重要作用。
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